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呼气试验完全指南（九）-癌症
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癌症
癌症是各种因素相互作用的复杂网络的产物，包括遗传易感性、体细胞突变、生活方式、饮食和众多环境因素。当涉及到检测和治疗癌症时，这些因素中的每一个都只能说明部分问题。然而，当涉及到代谢物时，它们代表了细胞过程和环境相互作用的整合，为当前的健康状况提供了一个更具指示性的代表。因此，在理解和识别癌症方面，代谢分析可能是一个比遗传学更有价值的工具。
癌症代谢物
长期改变的新陈代谢是区分癌细胞和健康细胞的特征之一。癌细胞的代谢从第一天起就发生了改变。在了解致癌基因重塑代谢途径以满足癌细胞改变的营养需求的机制方面正在取得进展。
最能说明问题的代谢变化之一是 “沃伯格效应”，即使在有足够氧气的情况下，癌细胞的糖酵解率也比正常细胞高200倍。这是一个重要的变化，有助于推动和维持肿瘤的快速增长。沃伯格效应是造成癌症挥发性特征的一个关键因素，并影响到呼吸中的挥发性有机物特征。
癌细胞的新陈代谢是呼吸中VOCs的一个来源，可以用呼吸活检来检测。癌症患者呼吸中VOC浓度的变化也可能来自其他过程，如局部炎症、氧化应激增加、缺氧和疾病对身体其他部位的继发影响。
新陈代谢的改变是癌症发展的最初变化之一，这一事实意味着适当敏感的呼气VOC分析作为早期癌症检测和诊断的非侵入性解决方案具有巨大潜力。癌症的预后高度依赖于诊断时的阶段。早期发现的癌症，存活率可高达90%，而晚期癌症的存活率则接近10%。存活率也因癌症类型而大不相同。
寻找与癌症相关的VOC特征的研究已经产生了与肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、头颈部和恶性间皮瘤等癌症相关的呼气VOCs。
肿瘤学中的应用
在预防、检测、治疗和监测癌症的各种情况下，呼吸生物标志物有可能极大地改善病人的结果。
预防—在确定了具体的致癌原因（如肺癌或间皮瘤）的情况下，可以实施呼吸测试，以评估接触情况。这可以使处于癌症高风险的个人得到更密切的健康监测或预防行动。
早期检测—提高癌症生存率的唯一最有效的方法是在早期发现更多的病例，这时有更多的治疗选择，成功治疗的机会也更大。呼吸测试是无创的，并对整个血液量进行采样，这意味着它有可能被用于癌症筛查。
良性与恶性—确定肿瘤是恶性还是良性是选择适当治疗途径的关键，但通常需要通过手术收集组织活检，这是一个侵入性的过程，对病人来说是一个巨大的负担，对医疗系统来说是一个巨大的成本。这些肿瘤类型的新陈代谢可以有很大的不同，有可能通过VOC生物标志物来检测。
精准医疗—可以确定特定的呼吸生物标志物来预测或监测对特定治疗的反应。这将有助于更快地确定最适合的治疗方法，并允许在出现抗药性的最初迹象时调整治疗方案。
肺癌
肺癌是全世界最常见的癌症，也是最致命的癌症之一，每年约有210万新病例和180万人死亡（2018年）。它是所有癌症中5年生存率最低的癌症之一，在美国只有18.6%（2015年）。
肺癌是早期诊断可以大大改善临床前景的众多癌症类型之一。在美国，被诊断为1期的患者有55%的5年生存率，而4期的患者只有4.3%。
目前的诊断程序，包括胸部X射线或CT扫描，通常有很高的假阳性率，并可能导致不必要的侵入性程序和风险。因此，低成本、非侵入性的早期诊断方法的潜在好处是很明显的。
**呼出的气体是源自气道和肺部组织的挥发性有机化合物生物标志物的极佳来源。**这使得呼吸分析成为检测与肺部癌细胞有关的代谢物的理想方法。
一些研究发现，有证据表明可以利用呼吸中的VOCs来检测肺癌。然而，缺乏取样标准化和力量不足的临床试验，阻碍了肺癌临床呼气检测的推出。基于呼吸活检平台的筛查方法为无创的肺癌早期诊断提供了希望。我们预计该测试将使用肺癌特异性VOC生物标志物的组合和通常在健康呼吸中发现的化合物浓度的变化，以实现对恶性细胞的准确检测。
通过对生物标志物的适当验证，Owlstone Medical的FAIMS技术有足够的灵敏度来检测以前的研究中确定的VOC生物标志物，其浓度与人体呼吸有关，可以构成无障碍肺癌呼吸测试的基础。
为了使肺癌呼吸测试成为现实，Owlstone Medical的LuCID（肺癌指标检测）项目目前正在进行。LuCID包括用于肺癌早期检测的高功率临床试验，并由SBRI Healthcare的开发合同资助。
大肠癌
大肠癌（也被称为肠癌）是美国第四大最常见的癌症形式，每年约有14.5万个新病例和5万个死亡病例（2019）。它是美国癌症死亡的第二大原因，诊断后五年内的死亡率约为35%。
与许多其他类型的癌症一样，结直肠癌的诊断阶段对病人的预后有很大影响。被确定为I期的病人有大约90%的机会存活至少5年，如果癌症已经转移（IV期），则降至13.5%。
与许多其他癌症不同，结直肠癌的无创筛查是可能的，但需要改进。现有的无创结直肠癌筛查方法，如gFOB（基于愈创木脂的粪便隐血）和FIT（粪便免疫化学检测）显示出相对较低的敏感性（FIT敏感性=0.66-0.88，特异性=0.87-0.96）。FIT对晚期腺瘤也缺乏敏感性（27-41%，特异性=0.91-0.97）。
然而，最大的问题之一是病人的依从性低。筛查需要粪便样本，这意味着许多人根本不参与。在全球范围内，利用粪便样本进行大肠癌筛查的接受率从英国的60%到美国的8%不等，在中国和印度则分别低至1%和2%。
显然需要一种新的、无创的筛查系统，有可能提高病人的依从性，并且成本低。此前，研究发现至少有15种可用于区分结直肠癌患者和非结直肠癌患者的鉴别性VOCs。也有研究表明，呼气VOCs可用于区分结直肠癌患者和其他癌症患者，特别是乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者。
尿液中的VOCs已被用于区分结直肠癌患者和非结直肠癌患者。Arasaradnam等人收集了133名志愿者的样本，其中包括83名确诊的结直肠癌患者，以表明Owlstone Medical的FAIMS技术能够以0.88的灵敏度区分患者和对照组。挥发性有机化合物的分析是使用装有ATLAS顶空采样系统的Lonestar挥发性有机化合物分析仪进行的。
最近的一项研究对163人的VOCs采用了类似的方法。使用FAIMS分析区分患者和健康对照的模型，AUC为0.98（敏感性1.00，特异性0.92）。该分析在区分癌症患者和腺瘤患者方面也很有效（AUC 0.92，敏感度0.83，特异性1.00）。
这些结果表明，VOC轮廓在检测结肠直肠癌方面有实用价值，可以证明它是结肠直肠癌非侵入性筛查计划的一部分。FAIMS为分析这些VOCs提供了一个有效的工具，可以很容易地应用于护理环境。
还将结直肠癌患者呼吸中的VOCs与体外结直肠癌细胞产生的VOCs进行了比较，证明了来自癌细胞的VOCs与患者呼出的VOCs之间的共同模式。
食道癌-胃癌
食道癌和胃癌是最常发生的癌症之一，2012年全球分别有45.6万和95.2万个新病例被诊断出来。早期的食道-胃癌通常与非特异性症状有关。现有的早期检测技术是侵入性的，而且价格昂贵，限制了它们在出现非特异性上消化道症状的患者身上的应用。
为了寻找可能作为早期疾病生物标志物的VOCs，Tong- Chin等人使用ReCIVA呼吸采样器收集了食道-胃癌患者的呼吸，并通过质谱分析，测量VOC概况。
同一小组的后续研究检查了呼出的气体以及从呼吸道和胃部收集的空气。结果集中于挥发性脂肪酸，如乙酸和丁酸，其中有几种在癌症患者和对照组之间显示出明显的丰度差异。需要进行更深入的计算建模和分析，以显示这些数据是否可用于产生基于呼出气体VOCs的食管胃癌检测的强大模型。
其他癌症
使用ReCIVA呼吸采样器收集呼吸中的VOCs，或使用FAIMS和Lonestar VOC分析仪分析其他来源的VOCs，其原理应该与绝大多数的癌症类型兼容，只要可能发生可检测的代谢变化。已经应用这些技术的癌症包括。
胰腺癌—虽然这不是最常见的癌症之一，但它的死亡率特别高，主要原因是发现率低，约有一半的病例在第四阶段被诊断出来。对包括81名胰腺癌患者在内的161人的尿液VOCs进行分析，得出的模型敏感性为0.91，特异性为0.83。
一项单独的胰腺癌研究使用ReCIVA收集呼吸样本，使用来自两个独立队列（n=68和n=64）的数据来进行模型开发和验证。该调查发现了12种感兴趣的VOCs，生成的模型即使在独立验证队列上也有高质量的结果。在验证人群中，呼吸类VOCs能以0.81的灵敏度区分癌症和健康对照，而区分腺癌和对照的灵敏度为0.70。
卵巢癌—FAIMS也被用于根据尿液中的VOCs对卵巢肿瘤进行检测和分层。在一项针对51名手术前癌症患者和18名对照组的概念验证研究中，FAIMS显示有能力区分恶性和良性肿瘤，并区分不同的肿瘤等级。FAIMS显示准确率从77%（恶性与良性）到89%（高等级与低等级恶性），在区分对照组样本和恶性肿瘤方面达到81%。