本文首发于公众号「呼气试验」，此处为归档版本。

2019年，全球糖尿病发病率将超过 4.63 亿例，每年有数百万人死于糖尿病，因此亟需可行、快速、无创的连续血糖监测方法，而目前的方法要么有创、要么复杂、要么昂贵。然而，由于呼出气体中挥发性有机化合物 (VOC) 的浓度较低，且存在影响呼出气体的混杂因素，因此开发功能性商用传感器具有挑战性。

1引言

糖尿病是一种影响全球约4.63亿人的严重慢性代谢性疾病，2019年导致420万成人死亡，每8秒就有一人死亡。糖尿病主要分为1型（T1DM）、2型（T2DM）和妊娠糖尿病，分别由胰腺β细胞破坏、胰岛素抵抗和妊娠期间激素变化引起。此外，还有单基因糖尿病、胰腺外分泌疾病和药物诱发糖尿病等其他形式。糖尿病对生活质量有不利影响，包括心理和生理功能问题、合并症风险以及胰岛素治疗的经济负担。胰岛素对T1DM患者至关重要，但全球范围内胰岛素并不容易获得，供应率和成本因国家而异。

糖尿病全球筛查现状严峻，约半数成人患者未意识到自己患病，急需有效的社区筛查系统。血糖监测是糖尿病管理的核心，但现有方法复杂不便，影响患者及时诊断和治疗。因此，开发简便、易用的糖尿病监测系统至关重要。

呼气分析作为一种无创、用户友好的方法，正成为糖尿病监测的潜在手段。尽管呼出气体中生物标志物与疾病间关系复杂，但研究已发现一些与糖尿病相关的挥发性有机化合物，如丙酮。通过监测这些生物标志物群，而非单一标志物，可提高糖尿病诊断的准确性。

未来的糖尿病监测系统应结合呼气分析技术，利用先进的传感器和算法，实现精准、实时的血糖监测。这将为患者提供及时的健康信息，助力医生制定个性化治疗方案，从而提高糖尿病的管理效果。    

呼出气体是复杂的混合物，包含无机气体、非挥发性及3500多种挥发性有机化合物，受人体新陈代谢影响大，可作为疾病生物标志物。近几十年，呼出挥发性有机化合物分析在医疗保健领域备受关注。呼气分析分为有针对性和无针对性两种，前者具挑战性，后者需复杂统计分析。无论哪种策略，呼吸采样和传感都是基础。忽视采样阶段和混杂因素会导致样本组成改变，设计不佳的传感装置可能无法检测低浓度呼出挥发性有机化合物。

2. 无创糖尿病监测设备

2021-2025 年期间，非侵入性血糖监测设备市场预计将增长 1135 万美元。表 1 列出了一些正在开发或已上市的无创血糖监测设备。表 1 中的 MARD是评估葡萄糖监测设备性能的一个可接受的指标。进行居家分析的研究更倾向于使用血糖仪作为性能评估的参考，而临床研究则主要使用实验室血液或血浆葡萄糖测量值。ISO 15197 是 2013 年针对血糖监测和自我检测设备发布的标准，具有更严格的准确性标准。值得注意的是，大多数无创设备要么使用光谱技术，要么使用某种光学技术。

研究人员一直在关注血糖与其他生物液体（如汗液、唾液、泪液和间质液）之间的相关性，这些液体可以无创或微创方式收集。然而，最大限度减少葡萄糖流失到这些生物液体中的人体主动机制是将其用于无创糖尿病监测的主要障碍。图 1 总结了使用这些生物液体进行葡萄糖监测的关键问题。    

图 1. 利用生物液体进行无创糖尿病监测

表 1. 采用无创/微创技术的血糖监测设备

技术

设备

性能

测量区域

近红外光谱

Wizmi

MARD:7.23%

手腕

超声波 + 热 +电磁        

GlucoTrack

误差率：23.4

97.3% 的读数位于克拉克误差网格中临床可接受的区域内

耳垂

超声波 + 热 +电磁

Egm1000™

MARD:13.8%

耳垂

荧光

EverSense

MARD:14.8%

上臂皮下植入物

逆离子电泳

SugarBEAT

MARD:13.39%

皮肤

光热探测

Diamontech D-Base

99.1%精确测量

手指

组织摄影分析

Tensortip Combo Glucometer

MARD:17.1%

手指

皮下有线酶式葡萄糖传感技术        

Abbott FreeStyle ® Libre

MARD:9.2%

上臂皮肤（传感器使用插入皮下的纤细韧带）

无线电波光谱学

Glucowise™

N/A

拇指和食指之间的皮肤或耳垂

红外光谱

Tech4Life Enterprises 无创血糖仪

N/A

手指

照相血压计

HELO Extense

N/A

手指

近红外光谱/光学参量振荡

轻触技术

N/A

Hand

肤感技术：生物传感器和微点阵列

K’Watch Glucose

N/A

手腕

射频传感器 技术        

Alertgy

N/A

手腕

生物 RFID 技术：光谱学

UBAND-Know Labs

N/A

手腕

光压测量法

LifePlus: LifeLeaf

N/A

手腕

泪液传感器

Noviosense

MARD=16.7%

下眼睑

基于光子传感技术的传感器

Indigo Diabetes

N/A

皮下植入物

3. 潜在的糖尿病呼吸生物标志物

由于呼气样本基质与血清/尿液基质相比易于获取且更为简单，呼气分析正成为一种流行的无创疾病监测工具。此外，呼气监测还具有用户友好性和护理点操作等优点，因此呼气监测是一种潜在的无创健康管理策略。然而，呼出气体的成分取决于多种因素，如图 2 所示。    

图 2. 影响呼出气体浓度的因素

糖尿病通常伴有其他健康问题，如肾脏疾病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病足、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、口臭和幽门螺杆菌感染。许多疾病不仅同时存在，而且可能有相似的呼气生物标记物。Yokokawa 等人进行了一项研究，其中包括 35 名患有 C 期心衰的糖尿病患者和 20 名患有或有可能患有心衰（A 期或 B 期）的糖尿病患者。他们得出结论，C 期心衰患者和糖尿病患者呼出的丙酮量都较高。表 2 列出了与糖尿病有生物标志物重叠的疾病，图 3 则以图片形式展示了这些疾病。

表 2. 呼吸生物标志物与糖尿病呼吸生物标志物重叠的疾病。    

序号

疾病

与糖尿病呼吸生物标志物重叠的生物标志物

1

囊性纤维化

乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇

2

心力衰竭

丙酮、乙醇

3

肺癌

甲醇、乙醇、丙酮、异戊二烯、异丙醇、丙烷、十一烷

图 3. 与糖尿病（8-17 黄色）相关的呼吸生物标记物，以及与肺癌（5-7 紫色）、心力衰竭（1-2 橙色）和囊性纤维化（1-2 橙色和 3-4 蓝色）重叠的呼吸生物标记物    

3.1糖尿病的独立呼吸生物标志物

许多研究人员试图将糖尿病与单一的目标呼出挥发性有机化合物联系起来。表 3 列出了这些潜在的糖尿病独立生物标志物。

表 3. 潜在的糖尿病独立呼气生物标志物

糖尿病类型

潜在的呼吸生物标记物

T1DM

丙酮/乙醇/一氧化碳/异戊二烯/丙烷/硝酸甲酯/戊醛/异丙醇/二甲基硫醚

T2DM

丙酮/异丙醇/乙烯/氨气/一氧化碳/甲苯/间二甲苯/2,3,4-三甲基己烷/2,6,8-三甲基癸烷/十三烷/十一烷

Breath Health 公司正在开发一种基于呼出气体丙酮检测的无痛糖尿病葡萄糖呼气检测仪（图 4a）。该装置由一次性使用的传感器载玻片组成，载玻片由 4-乙烯基苯硼酸和烯丙基胺盐酸盐的聚合物薄膜制成，可通过 petasis 反应与呼出气体中的丙酮发生反应。然而，丙酮作为糖尿病监测的唯一生物标记物的相关性尚不确定，因为大多数单次测量研究报告称呼出丙酮与血糖之间没有相关性，而连续监测研究报告称两者之间既有正相关也有负相关。(图 4b-d）。    

图 4. (a) Glucair：无痛糖尿病呼气葡萄糖检测仪。经 Breath Health 公司许可转载。(b,c)：质谱法测量的呼气丙酮与血糖之间的关系（b）健康志愿者（c）TIDM 受试者（d）在 20 名 T1DM 门诊患者中测量的个人平均呼气丙酮浓度与个人平均血糖（IMBG）水平（无强相关性）

3.2. 糖尿病呼吸生物标志物集群

由于呼出的挥发性有机化合物与疾病之间缺乏一一对应的关系，而且呼出的呼吸信号是动态的，因此更多的研究将重点放在化合物群上，以确保将合并症和个体内变异性包括在内。Minh 等人利用气相色谱法鉴定了呼出气体中约 100 种挥发性有机化合物。他们观察到葡萄糖测量值与使用一组挥发性有机化合物（包括丙酮、硝酸甲酯、乙醇和乙苯）和另一组挥发性有机化合物（包括硝酸 2-戊酯、丙烷、甲醇和丙酮）进行的估计值之间存在很强的相关性。Mansouri 等人采用三气体预测模型进行血糖预测。他们观察到，实际血糖值与使用三种呼出气体（即乙醇、丙酮和丙醇）的不同可能组合估算出的血糖值相关。同时考虑所有三种气体的多元线性回归结果最好。Yan 等人利用气相色谱-质谱（GC-MS）技术确定了 8 种潜在的 T2DM 呼气生物标记物。他们观察到，包含异丙醇、2,3,4-三甲基己烷、2,6,8-三甲基癸烷、十三烷和十一烷的一组气体可作为临床诊断的预测性生物标志物。    

使用挥发性有机化合物集群进行糖尿病呼气诊断的策略是呼气分析医疗保健领域的一项有前途的发展。然而，由于研究人员在研究中使用了不同的呼气采样和分析技术，因此无法将不同研究的结果结合起来。此外，受试者的饮食、进餐与测试之间的时间间隔、药物、胰岛素注射和病史等因素也会使收集到的辅助数据产生巨大差异。因此，需要采用标准化方法进行大规模研究，以推断出适合不同人群的糖尿病管理最佳分组。

4. 呼吸分析的传感方法

有效的呼气分析要求传感装置具有高灵敏度和选择性、低检测限、足够的稳定性、快速检测和方便的用户界面。

基于光谱分析的技术是标准的呼气分析方法，由于其可靠性、高灵敏度和低检测限，迄今为止大多数呼气生物标记物都是通过这种方法确定的。气相色谱法（GC）是鉴定挥发性有机化合物的黄金标准，但其操作需要专业知识，而且体积庞大、价格昂贵。同样，其他基于光谱法的技术也有相关的缺点。离子迁移谱（GC-IMS）不适合未知化合物的鉴定。质子转移反应质谱法（PTR-MS）和选择离子流管质谱法（SIFT-MS）缺乏规格性，需要熟练的操作人员，而且不适合质子强度低的分子。虽然基于光谱法的技术适用于医院或诊断诊所的药物分析，但上述缺点促使人们研究其他传感方法，以开发便携式、紧凑型和用户友好型糖尿病管理系统。    

用于呼气分析的传感器可根据所涉及的传导机制分为化学电阻式、电化学式、光学式、压电式（质量敏感式）和其他几类。传感器负责通过分析物与传感器的相互作用产生可测量的信号，因此是可靠测量的决定性因素。

4.1. 化学电阻传感

化学电阻传感因其灵敏度高、结构紧凑、成本效益高、便于携带和易于制造而成为一种新兴的非侵入性医疗保健技术。这些传感器依赖于与分析物相互作用引起的电导率变化。金属氧化物半导体、碳纳米管、石墨烯氧化物、金属瑀和导电聚合物是最常用的化学电阻材料。

4.1.1. 金属氧化物半导体传感器

金属氧化物半导体（MOS）传感器广泛应用于呼气检测。MOS 传感器体积小、易于操作、不敏感、维护成本低，是呼吸分析的最佳选择之一。BIOSENSE™ Readout Health 公司开发了一种基于化学电阻金属氧化物半导体 (MOS) 传感器的高分辨率便携式呼气丙酮测量仪 (PBAM)（图 5A、B）。Keyto 是另一款已报道的基于对丙酮具有选择性的纳米结构半导体金属氧化物内核的设备。    

图 5：（A）Readout Health 开发的 PBAM；（B）对照实验室气体标准校准的三个 PBAM 的性能。经 BIOSENSE 授权转载

如图 6 所示，MOS 传感器的灵敏度、选择性和稳定性由多个因素决定。这种多因素依赖性为根据应用要求定制传感器提供了自由。功耗、发热、缺乏选择性和湿度干扰是与 MOS 传感器相关的最常见问题。    

图 6. 影响 MOS 传感器传感性能的参数

4.1.2. 其他化学电阻材料

碳纳米管 (CNT)、石墨烯和半导体瑀也被研究用于呼气生物标记物检测。Freddi 等人利用半导体有机分子功能化的单壁碳纳米管（SWCNT）层开发了一种用于人体呼气分析的传感阵列。研究发现，该传感器阵列能以清晰的指纹检测目标气体。Liu 等人提出了一种石墨烯量子点 (GQD) 功能化的三维有序大孔 (3DOM) 氧化锌结构。GQD 模块化的 3DOM 结构氧化锌传感器对丙酮具有快速、高响应和良好的选择性。它可以区分健康人和糖尿病人呼出的气体。基于有机材料的传感器也因其体积小、成本低和可在室温下工作而越来越受欢迎。Chuang 等人开发了一种基于圆柱形纳米孔结构的室温操作聚[(9,9-二辛基芴-2,7-二基)-共(4,4 0-(N-(4-仲丁基苯基)二苯胺)]（TFB）丙酮传感器。它对 5%至 300 ppb 的丙酮具有响应。TFB 传感器对氨气也很敏感。因此，作者利用氨的水溶性设计了一种过滤器，以提高丙酮的选择性。基于碳纳米管、石墨烯和半导体瑀的传感器通常比 MOS 传感器的工作温度更低。由于具有疏水性表面，碳纳米管对湿气的敏感性极低。石墨烯具有较高的理论比表面积，因此具有出色的传感性能。半导体砷化镓可用于检测极性和非极性气体。这些不同的特性为开发不同类型的化学电阻传感器开辟了道路，而不是仅仅依赖金属氧化物。    

4.2. 电化学传感

电化学传感器具有高选择性、低成本、微型化、低功耗和生物相容性等特点，因此在呼气分析领域越来越受到关注。Lavanya 等人报告了 Zn-MgNi2O3 电导传感器的实用性，它对丙酮具有选择性，检测限为 0.5 ppb。研究还发现 Zn-MgNi2O3 适用于葡萄糖的电化学检测。Jiang 等人使用 Cd2SnO4 传感电极制造了一种基于钇稳定氧化锆（YSZ）的混合电位丙酮传感器。图 7A 描述了传感器测量装置的示意图。该传感器对其他气体的交叉敏感性可忽略不计（图 7B），但对丙酮具有高度选择性（图 7C）。此外，传感器获得的呼出气体丙酮测量值与使用飞行时间质谱法（TOFMS）获得的测量值之间没有显著差异（图 7D）。    

图7 (A) 测量示意图；(B) 传感器对 2 ppm 丙酮和其他干扰气体混合物的交叉敏感性；(C) 传感器在 600 °C 下对各种气体的选择性；(D) 由传感器计算并通过 TOFMS 测试的呼气样本中的丙酮浓度（H：健康人；P：病人）

4.3. 压电传感器

一些研究还报告了使用压电传感器进行呼气传感的情况。Fu 等人开发了一种基于聚苯胺/聚偏二氟乙烯（PANI/PVDF）压电气体传感气体阵列的自供电呼气分析仪。图 8a 显示了由五个 PANI/PVDF 电极组成的 PANI/PVDF 波纹管。每种 PANI 衍生物都掺杂了单独的掺杂剂，并相应地进行了标记。PANI (SS)、PANI(SDS)、PANI(SO)、PANI(CA) 和 PANI(NA) 分别对应以下掺杂剂：硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、草酸钠、樟脑磺酸和硝酸。该装置可在室温下工作，将呼出气体的能量转化为电信号，无需外接电源。据报道，PANI（SS）、PANI（SDS）、PANI（SO）、PANI（CA）和 PANI（NA）的气体标记物分别是丙酮、乙醇、一氧化碳、氮氧化物和甲烷。由于每个传感单元都对特定气体具有选择性，因此该装置被建议用于多种疾病诊断。图 8b 显示了五个传感单元对 600 ppm 不同气体的响应。气体流速不会影响传感器的响应，因此适合用于呼出气体分析仪。    

图 8：(a) PANI/PVDF 波纹管；(b) 五个传感单元在室温下对 600 ppm 气体的响应

4.4. 光学传感

分析物与生物识别物质之间的相互作用会导致光学变化，可通过比色、荧光、化学发光或散射模式进行测量。Ye 等人开发了一种光纤生化丙酮传感器，该传感器使用了一个带有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）依赖性仲醇脱氢酶（S-ADH）固定膜的流动池，流动池连接到一个光纤 NADH 测量系统上。激发光源为峰值发射波长为 335 nm 的紫外发光二极管。从 20 ppb 到 5300 ppb 的丙酮浓度与荧光之间的关系已经确定。传感器的响应时间为 35-70 秒，相当于稳定状态的 95%。Chien 等人还利用 NADH 荧光作为信号，针对呼出气体中的异丙醇提出了一种生物嗅探器。图 9 显示了该装置的示意图和呼气丙酮检测信号图。所设计的传感器是一次性的，不需要经常校准。    

图 9. (a)基于比色传感器的自制设备示意图，用于呼出丙酮（BrAce）检测。(b)不同丙酮浓度下三次 BrAce 测试的信号

4.5. 场效应晶体管传感

场效应晶体管（FET）型气体传感器以体积小、功耗低和稳定性高而著称。碳纳米管、纳米线、石墨烯和过渡金属铬化物等纳米材料被用来增强其适当的联系。Yu 等人开发了一种带有氧化锌纳米棒的气敏场效应晶体管，用于室温下非侵入式糖尿病检测。目标分析物为丙酮，检测限为 0.8 ppm。Wu 等人通过 MoTe2 FET 在紫外光照射下实现了高灵敏度和高选择性的丙酮检测。图 10a 给出了 MoTe2 FET 检测装置的原理图。在黑暗条件下，对 100 ppm 的七种气体（即丙酮、氯仿、乙醇、正己烷、异丙醇、甲苯和甲醇）的传感响应为负。紫外线照射下，丙酮的反应为正，但其他挥发性有机化合物的反应没有变化（图 10b）。丙酮从弱还原剂转变为弱氧化剂，是由于乙酰基促进了紫外线吸收和分子内光子-电子相互作用，被认为是这种独特行为的可能原因。此外，该传感器对其他酮类物质（包括 2-戊酮和 3-戊酮）的反应也是积极的。紫外线辅助传感还将 MoTe2 FET 气体传感器的检测限从暗处的 23 ppm 提高到了 200 ppb。除了对丙酮的灵敏度和规格外，该传感器还表现出了对湿度的稳定性。在相对湿度分别为 45% 和 65% 的条件下，对 100 ppm 至 2000 ppm 丙酮的反应与湿度水平无关。    

图 10 (a) MoTe2 FET 检测装置示意图；(b) MoTe2 FET 对七种不同挥发性有机化合物的检测响应，包括丙酮、氯仿、乙醇、己烷、异丙醇、甲苯和甲醇，浓度均为 100 ppm。测量在紫外线下进行。只有丙酮引起了正反应（气体暴露时电导增加）

4.6. 可穿戴传感

由于人口、健康问题和相关经济负担的增加，以医院为中心的健康监测系统已逐渐转变为以个人为中心的医疗保健系统。可穿戴技术能够实时、连续、快速地检测人体生物标志物，为个性化医疗保健铺平了道路。可穿戴传感器重量轻、成本低、伸缩性好，是生物传感和可穿戴生物电子学的理想平台。

Xu 等人基于两个石墨烯薄膜制作了一个多功能可穿戴传感设备（图 11a），用于同时检测生理信号和挥发性有机化合物。该传感器阵列集成了模式识别功能，可检测和分辨八种不同的挥发性有机化合物，即乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醛、异丙醇、丙酮、氨和甲醇。对五名健康受试者的呼出气体和五名糖尿病和肾病受试者的模拟呼出气体进行主成分分析（PCA）后，发现了没有任何重叠的不同聚类（图 11b）。Zhang 等人开发了一种基于棉线的 PEDOT:PSS 传感器。PEDOT:PSS 充当化学电阻器，在接触丙酮时会发生电导率变化。该传感器具有足够的柔韧性，可以安装在衣物和其他可穿戴设备上（图 11c）。据观察，该传感器的电流测量值与丙酮浓度成正比，但在达到一定水平后，其响应变得难以区分（图 11d）。此外，该传感器只适用于丙酮浓度超过 3% 时产生的信号，因为水蒸气也会产生平均 3% 的信号。对传感器进行的洗涤实验表明，在洗涤时间长达 20 分钟和加热时间长达 30 分钟的情况下，传感器的性能没有明显变化。Wang 等人将壳聚糖和还原氧化石墨烯（CS-rGO）生物复合材料沉积在机械可浮纤维素纸上（图 11e），开发出一种丙酮传感器，响应时间≤ 1 秒。图 11f 给出了传感器对含有百万分之二丙酮的模拟呼吸的响应。检测限估计为 20 ppb。Andrysiewicz 等人报告了一种在 150 ◦C 温度下工作的基于 Kapton- 的可膨胀 CuO 气体传感器（图 11g）。该传感器的检测限为 0.05 ppm。图 11h 给出了传感器在接触浓度为 0.05 ppm 至 0.8 ppm 的丙酮时的电阻变化。尽管所开发的传感器具有与便携式呼气分析仪兼容的特性，但由于其对湿气的敏感性，因此需要进行湿度补偿。    

图 11. (a,b)：体外传感器 (a) 准备好的多功能可穿戴设备的照片，该设备安装在人体手腕上，可同时监测挥发性有机化合物相关疾病；(b) 模拟肾病患者、糖尿病患者和健康人呼出气体的 PCA。(c,d)：衣内型传感器；（c）带有 PEDOT:PSS 的棉线的相机图像；（d）不同浓度丙酮的信号响应曲线。对每种浓度的传感器重复进行三次传感实验（n = 3）。(e) 概念验证型可穿戴传感器的照片和性能评估方法说明。(f) 传感器对直接喷射在传感器上的含有 2 ppm 丙酮蒸汽（85% 相对湿度）的模拟糖尿病呼气的实时响应。（g）基于 Kapton- 的 CuO 气体传感器的电阻变化；（h）电极层的总体视图   

5. 讨论

根据国际糖尿病联合会报告，预计到2045年将有7亿人患糖尿病。为管理健康和精准医疗，需要无创糖尿病监测方法，但目前缺乏具体的呼气生物标志物信息。多数研究集中在呼出丙酮上，但更好的方法是确定生物标志物群，丙酮可能是其中之一。传感装置需明确目标后才能使用，现有方法如电子鼻能识别疾病特征，但不能确定特定生物标志物。有研究者用深度神经网络开发电子鼻，能区分健康人、糖尿病前期和糖尿病患者，准确率高。另一种电子鼻使用表面声波传感器，能检测丙酮等。智能手机与呼气传感器结合也成为趋势，有研究者提出用乙醇和丙酮作为生物标志物分类血糖水平的方案，并开发了可穿戴智能腕带。呼气分析虽能反映人体生理和新陈代谢，但易受饮食、环境等因素影响，且监测糖尿病复杂，因依赖挥发性有机化合物而非直接采血。呼吸液也可能用于无创监测，但还需解决一些问题。呼气分析的关键是取样，潮气末呼气最适合，但目标生物标志物决定采样部分。挥发性有机化合物可能因稀释和水分干扰检测，预浓缩技术可解决但会增加延迟。呼气流速也影响传感器响应。总之，呼气分析的成功取决于多个方面。

6. 结论

有创血糖监测的依从性普遍较低。多达 60% 的 T1DM 患者和 67% 的 T2DM 患者没有按照要求进行血糖监测。侵入式检测可获得精确的结果。然而，皮肤感染的风险和伴随的疼痛使其不适合用于连续血糖监测。对无创血糖监测的研究促使人们开发出各种设备，通过舒适、微创/无创的连续血糖监测来缓解糖尿病管理。然而，这些设备仍然存在滞后时间和需要经常校准等问题。呼吸分析是无创疾病诊断和监测的一个新兴领域。它安全、无痛、可重复采样。然而，要实现可靠、准确和可重复的监测，还需要对呼吸分析的复杂性进行深入研究。这种方法的基础包括正确识别呼气生物标记物和相关代谢途径。电子鼻正在成为解决缺乏特定生物标记物鉴定的一种方法，但其成功与否取决于参考文献库数据库的多样性和规模。下一阶段是呼气采样，这是决定呼气分析系统性能的主要因素。具有适当检测限、灵敏度、选择性、尺寸、稳定性、耐用性、响应/恢复时间和成本的传感装置对于可靠的分析至关重要。此外，该装置还需要进行定制，以承受呼出气体变量的影响，如呼气流速、湿度和温度。目前正在广泛开发用于呼气分析的金属氧化物半导体传感器。其他材料，如碳纳米管、石墨烯、半导体瑀和导电聚合物也在探索之中。除了传感材料，传导机制也对传感系统的性能起着至关重要的作用。化学电阻式、电化学式、光学式和质量敏感式传感器是生物传感中常用的几类传感器。根据所选传感技术的特性，还必须包括其他组件，如预浓缩阶段或湿度捕获器。